Biología del Crecimiento, la Diferenciación y la Activación Celular

Líneas de investigación del grupo

adipocitosNuestro grupo tiene varias líneas generales de investigación.

  1. Análisis del papel que desarrollan las proteínas DLK (DLK1 y DLK2) y NOTCH en la diferenciación adipocítica, hematopoyética, y en el crecimiento celular y transformación oncogénica
  2. Estudio de los mecanismos moleculares que controlan la activación de los macrófagos y el desarrollo de la respuesta inflamatoria
  3. Estudio de ROR1 como receptor de la adipocitoquina resistina, implicada en adipogenesis y resistencia a la insulina
  4. Estudios genéticos y epigenéticos del imprinting (o la expresión preferente del alelo paterno o del materno), para determinar cómo pudo originarse y cuáles son las implicaciones de la pérdida de imprinting en enfermedades tales como el cáncer

1-Análisis del papel que desarrollan las proteínas DLK (DLK1 y DLK2) y NOTCH en la diferenciación adipocítica, hematopoyética, y en el crecimiento celular y transformación oncogénica.

Esta línea de investigación está subvencionada por varios proyectos de investigación dirigidos por los doctores Jorge Laborda Fernández, Victoriano Baladrón García, María José Ruiz Hidalgo, José Javier García Ramírez, y María Luisa Nueda Sanz.

Las proteínas DLK y las proteínas del sistema NOTCH-ligando en vertebrados son miembros de la familia de proteínas EGF-homeóticas, que se caracterizan por ser proteínas transmembrana que poseen en su región extracelular un número variable de dominios semejantes al Epidermal Growth Factor (EGF). Las estructuras tipo EGF median interacciones proteína-proteína entre receptores y ligandos, lo que origina la regulación de los receptores y la transmisión de una señal al interior celular, gracias al dominio intracelular activo de los receptores NOTCH. Algunos miembros de esta familia, como las proteínas NOTCH (se han caracterizado cuatro miembros en mamíferos: Notch-1, -2, -3 y 4), actúan como receptores, y otros, como las proteínas Delta (Delta-1, -3 y 4) o Jagged (Jagged-1 y 2), actúan como ligandos. DLK1 y DLK2 son proteínas con una gran similitud estructural entre ellas y con los ligandos Delta, aunque carecen del dominio DSL que caracteriza a todos los ligandos de los receptores NOTCH y que media la interacción con este receptor.

Al igual que los ligandos canónicos Delta y Jagged, las proteínas DLK (ligandos no canónicos) poseen una región extracelular con dominios EGF, un dominio transmembrana y una corta región intracelular. En general, en todas estas proteínas, el dominio extracelular puede ser liberado por la acción de proteasas específicas, lo que origina un ligando soluble, aunque este procesamiento no ha sido demostrado, por el momento, en el caso de la proteína DLK2. En las proteínas NOTCH, por otra parte, es el dominio intracelular el que se libera por proteolisis y media la transducción de la señal cuando el receptor es activado. Este dominio se transloca al núcleo donde interacciona con el factor de transcripción CBF1 (RBPJk) y transactiva genes diana, como los factores de transcripción HES-1 y -5 o los factores HEY-1, -2 y -3, que funcionan como reguladores de la transcripción de otros genes involucrados en diferenciación y proliferación celular, entre otras funciones.

Las proteínas NOTCH juegan un papel esencial en muchos procesos de diferenciación y proliferación celular mediados por interacciones entre células vecinas. Diferentes señales extracelulares, al actuar sobre células precursoras, favorecen su progreso a un estado más o menos diferenciado. Nuestro grupo ha colaborado en la tarea de elucidar la función de NOTCH1 y las proteínas DLK1 y DLK2 y, en varios trabajos, hemos demostrado que la proteína NOTCH1 es esencial en la diferenciación adipocítica, mientras que las proteínas DLK funcionan como factores capaces de modular la respuesta adipogénica o hematopoyética en respuesta a señales extracelulares diferenciadoras, como insulina, IGF1 o IL7. En adipocitos, esto parece suceder a través de la modulación de la actividad y cinética de activación de la quinasa ERK1/2 MAPK. Igualmente, hemos demostrado que DLK1 participa en la diferenciación adipogénica de células de estroma de la médula ósea y la repercusión de este proceso en la hematopoyesis.

El interés del estudio de la proteína DLK1 se ha visto incrementado por la identificación de Dlk1 como un gen con impronta génica (imprinted), cuya expresión se efectúa sólo a partir del alelo paterno durante el desarrollo. Ello sugiere que la proteína DLK1 está implicada en el control del desarrollo embrionario. Nuestro grupo ha obtenido ratones Dlk1-/-, con la expresión de Dlk1 interrumpida. Estos ratones se revelan como un instrumento clave para el análisis de éste y otros aspectos funcionales de la proteína que actualmente están en estudio en el laboratorio. Del mismo modo, disponemos de diferentes tipos de ratones transgénicos y knockout del gen Dlk2 y transgénicos del gen Dlk1.

1.a. Estudio de las interacciones de las proteínas EGF-like DLK1 Y DLK2 con las proteínas del sistema Notch/ligando y su función en la adipogénesis

Esta línea de investigación dirigida por los doctores Victoriano Baladrón García y Jorge Laborda Fernández, se centra en el estudio de la interacción de las proteínas DLK1 y DLK2 con los receptores NOTCH y sus efectos en adipogénesis. A pesar de la sólida evidencia de la implicación de las proteínas EGF-like DLK1 Y DLK2/EGFL9 en adipogénesis, los mecanismos moleculares por los cuales estas proteínas regulan el proceso de diferenciación adipogénico aún no están bien establecidos. Recientemente, hemos demostrado que las variaciones en el nivel de expresión de los genes Dlk1 y Dlk2 modulan de forma opuesta la capacidad adipogénica de células preadipocíticas 3T3-L1 y células mesenquimales C3H10T1/2, en respuesta a IGF-I/Insulina.

La participación de las proteínas DLK en la diferenciación adipogénica y su homología con los receptores NOTCH y sus ligandos sugería que las proteínas DLK podrían regular la actividad de estos receptores y ligandos, implicados también en este proceso. Recientemente, hemos demostrado que las proteínas DLK interaccionan con el receptor NOTCH1 y funcionan como ligandos inhibidores que podrían competir con sus ligandos canónicos. Además, las proteínas DLK interaccionan entre sí formando homodímeros y heterodímeros, lo que podría constituir un mecanismo de modulación del nivel de activación de los receptores NOTCH. Puesto que el sistema NOTCH/ligando en vertebrados es complejo e implica al menos cuatro receptores NOTCH y cinco ligandos canónicos diferentes, en este proyecto nos proponemos estudiar en profundidad el mecanismo de modulación de la adipogénesis a través de la interacción potencial de las proteínas DLK1 y DLK2 con cada uno de los receptores y/o ligandos del sistema NOTCH/ligando y de las señales intracelulares que estas interacciones desencadenan.

Estos estudios se realizarán tanto en líneas celulares preadipocíticas comunes, las cuales responden de forma diferente a las variaciones de expresión de los genes DLK1 y DLK2, como en líneas celulares con capacidad adipogénica provenientes de ratones knockout y transgénicos de los genes Dlk1 y/o Dlk2. Estos estudios nos permitirán desvelar si los diferentes niveles de expresión de las proteínas DLK son responsables de la consecución de un nivel de activación determinado de cada uno de los receptores NOTCH que permita o no la conversión adipogénica.

1.b. Participación de los receptores NOTCH y las proteínas DLK en proliferación celular y procesos tumorales

Esta línea de investigación está financiada por diferentes proyectos dirigidos por los doctores Jorge Laborda Fernández, María José Ruiz Hidalgo y María Luisa Nueda Sanz. Los receptores NOTCH han sido implicados en procesos de transformación tumoral. En este sentido, nuestro grupo ha demostrado que ambas proteínas DLK están involucradas en estos procesos y pueden realizar estas funciones a través de los receptores NOTCH o a través de otras proteínas. Así, hemos demostrado que DLK1 es capaz de interaccionar con el receptor NOTCH1, con DLK2 y con otras proteínas que controlan el crecimiento celular y que pueden estar involucradas igualmente en procesos de transformación celular, como la proteína GAS1 (Growth Arrest Specific Protein 1) o la acrogranina.

Resultados previos de nuestro laboratorio también sugieren que Dlk1 desempeña un papel inductor de la proliferación y que la ausencia de este gen provoca un aumento en el número de células detenidas en la fase G2/M del ciclo celular. Otra vía de investigación de nuestro grupo se centra en el papel de las proteínas DLK en la modulación de la expresión de proteínas de la familia HIN200 (también conocida como IFI200). Las proteínas de esta familia funcionan como moduladores transcripcionales inducibles y están implicadas en la regulación de la proliferación y la diferenciación celular, tanto en humano como en ratón. Mediante análisis de expresión génica con microarrays hemos comprobado que los niveles de expresión de dos genes de esta familia, ifi202 e ifi205, son significativamente diferentes entre fibroblastos embrionarios murinos (MEF) Dlk1-/- y Dlk1+/+. También hemos observado que su respuesta a la inducción por interferón de tipo I disminuye en ausencia de Dlk1 y que los niveles de expresión de estos genes a lo largo del ciclo celular cambian dependiendo de la expresión de Dlk1.

La investigación del papel de DLK1 y DLK2 sobre el crecimiento y diferenciación celulares es de un enorme interés para la mejor comprensión de estos procesos celulares fundamentales en los estados de salud y de enfermedad.

1.c. Estudio de la regulación de la expresión de las proteínas DLK

Esta línea, dirigida por el Dr. José Javier García Ramírez, trata de comprender los mecanismos que regulan los niveles de expresión de los genes y las proteínas DLK. Nuestro grupo de investigación ha descubierto que la expresión de los genes Dlk1 y Dlk2 está, en muchos casos, coordinada de tal forma que cuando uno de ellos se expresa de forma activa, el otro tiende a disminuir su expresión. Existen varios estudios sobre la regulación de la expresión de Dlk1, centrados sobre todo en el proceso de diferenciación adipogénica. Sin embargo, apenas se conocen los mecanismos que gobiernan la expresión de Dlk2, que es precisamente lo que pretendemos analizar con esta línea de investigación. Nuestros primeros análisis han revelado que el promotor de Dlk2 se localiza dentro de una isla CpG que, en general, permanece no metilada, aunque hemos observado cierto grado de metilación en algunos tejidos adultos, como el cerebro y el timo. El análisis detallado de su regulación transcripcional nos ha permitido determinar, una vez caracterizado el transcrito primario y localizado el promotor mínimo, que el factor de transcripción Sp1 es uno de los principales responsables de la regulación de la expresión basal de Dlk2. Además, hemos demostrado que durante la diferenciación adipocítica de la línea celular 3T3-L1, la respuesta transcripcional temprana de Dlk2 a IBMX está mediada por el factor de transcripción KLF4, uno de los mediadores indispensables para que se produzca correctamente la diferenciación adipocítica y que, a su vez, interviene en procesos de desdiferenciación, de proliferación celular y de establecimiento de linajes celulares.

El análisis de la expresión de DLK2 en diferentes tejidos de ratón, tanto embrionarios como adultos, completa esta línea. Nuestro primer objetivo ha sido el desarrollo de las herramientas necesarias (anticuerpos específicos y algunas ribosondas para el análisis mediante hibridación in situ). Hemos comenzado por estudiar en qué tejidos y en qué momento del desarrollo se expresa DLK2. Nuestros resultados, hasta el momento, nos han permitido descubrir que, durante el desarrollo embrionario, la expresión de DLK1 y DLK2 es mutuamente excluyente en tejidos como el cerebro, los cuerpos vertebrales o la lengua. Además, estamos completando un mapa de expresión de DLK1 y DLK2 en los diferentes tejidos, con el que esperamos contribuir a desentrañar cuáles son las funciones concretas de estas dos proteínas en los numerosos tejidos donde se expresan.


2-Estudio de los mecanismos moleculares que controlan la activación de los macrófagos y el desarrollo de la respuesta inflamatoria.

Los macrófagos son células clave en la defensa frente a los patógenos. Su presencia en los tejidos permite la detección inmediata de los microorganismos invasores y la elaboración de una respuesta de defensa innata, conocida como reacción inflamatoria. Aunque este proceso defensivo protege a nuestro organismo de la invasión por los patógenos, puede originar un importante daño colateral en los tejidos que puede ser catastrófico en algunos casos. Por esta razón, en el proceso evolutivo se han desarrollado diferentes mecanismos reguladores que controlan la extensión de la respuesta inflamatoria, y limitan la destrucción de los tejidos inflamados. El fallo de estos mecanismos reguladores puede originar procesos inflamatorios crónicos, que son la base de múltiples patologías complejas como la aterosclerosis, artritis, los procesos autoinmunes, o la diabetes/obesidad entre otras. Nuestro grupo desarrolla dos líneas de trabajo:

2.a. Análisis del papel que desarrollan las proteínas Notch en el proceso de activación de los macrófagos y el desarrollo de la respuesta inflamatoria.

Este proyecto está dirigido por la Dra Mª José Martínez y la Dra Eva Monsalve y cuenta con financiación del Instituto de Salud Carlos III (PII060449) y de la UCLM. Nuestro grupo ha mostrado en trabajos previos que los receptores Notch se expresan en el macrófago y que su activación modula el patrón de expresión génica de éste, favoreciendo su actividad proinflamatoria. Por otro lado nuestros datos preliminares apuntan a que la activación de este receptor limita la expresión de genes que permiten la activación alternativa, antiinflamatoria, de los macrófagos. El objetivo esencial de nuestro proyecto es conocer los mecanismos moleculares por los que los receptores Notch potencian la activación clásica proinflamatoria de los macrófagos y limitan la diferenciación alternativa de estos. Para el desarrollo de este proyecto hemos utilizado líneas celulares modificadas geneticamente, que presentan diferentes componentes de la vía Notch incrementada o inhibida, pero confiamos en que nos sean especialmente útiles los macrófagos procedentes de diferentes líneas de ratones transgénicos que hemos desarrollado y que no expresan el receptor Notch-1, o Notch-2, o ambos en macrófagos y otra línea que expresa una forma truncada constitutivamente activa de Notch1. Esperamos que el análisis fenotípico de estas células nos permitan establecer si los receptores Notch, y posiblemente sus genes diana deaempeñan una función clave en la adaptación de los macrófagos a su entorno, modulando la extensión y la intensidad de las rutas de señalización pro- o antiinflamatorias. Además queremos analizar si los mecanismos estudiados en macrófagos de ratón, se observan en un modelo humano de inflamación crónica como la artritis reumatoide en la que está bien documentada la hiperactivación de los macrófagos. El conocimiento de estos mecanismos nos puede ayudar a comprender el origen de la inflamación crónica y a diseñar nuevos abordajes terapéuticos para su tratamiento.

2b) Estudio de la función de la adenosina y los receptores A2 en la activación alternativa del macrófago y la resolución de los procesos inflamatorios.

Este proyecto está dirigido por la Dra Mª José Martínez y desarrollado esencialmente por Almudena Ruiz y cuenta con financiación de la Consejería de Ciencia y Tecnología de la JCCM (PII1/109-0211-7101). La adenosina es un metabolito liberado en situaciones de gran estrés metabólico como el que se produce en los focos infecciosos e inflamatorios. Tras unirse a receptores específicos en la superficie del macrófago, la adenosina produce una inhibición intensa de su actividad proinflamatoria, y parece favorecer su diferenciación alternativa. El objetivo esencial de nuestro proyecto es conocer los mecanismos moleculares por los que la adenosina induce la diferenciación alternativa de los macrófagos favoreciendo la resolución de los procesos inflamatorios.


3-Estudio de ROR1 como receptor de la adipocitoquina resistina, implicada en adipogenesis y resistencia a la insulina

La tercera línea de investigación, dirigida por los doctores Jorge Laborda Fernández y Victoriano Baladrón García, trata del estudio de un receptor de la adipocitoquina resistina, implicada en adipogénesis, resistencia a la insulina y en procesos inflamatorios. La obesidad y la diabetes son epidemias globales. La resistencia de insulina es un factor importante que contribuye a la patogénesis de la diabetes de tipo II y ejerce una función importante en numerosos desórdenes metabólicos, que incluyen hipertensión, dislipidemia y aterosclerosis. La obesidad, en particular la adiposidad visceral, se correlaciona positivamente con resistencia a la insulina. Un mecanismo potencial involucra factores secretados por los adipocitos, que pueden afectar resistencia de insulina periférica. Un factor candidato de este tipo es la resistina, una hormona (adipocitocina) secretada por los adipocitos y los macrófagos asociados con el tejido adiposo, que deteriora la homeostasis de la glucosa y la acción de la insulina, y es capaz de inhibir la adipogénesis de células 3T3-L1. Desde su descubrimiento en 2001 se han publicado más de setecientos artículos de investigación sobre el papel de la resistina. Una de las mayores dificultades en este tema de investigación es que el receptor al que esta hormona se une para ejercer sus efectos no ha sido identificado, y esto a pesar de conocer la práctica totalidad de genes presentes en el genoma humano y del ratón.

Por esta razón decidimos realizar una búsqueda en bancos de datos genómicos encaminada a identificar receptores huérfanos en adipocitos, que resultó en la identificación de seis receptores de este tipo. Nuestra hipótesis inicial fue que uno de ellos pudiera ser el receptor de la resistina. Investigaciones subsecuentes en la literatura y bancos de datos eliminaron a cinco de esos receptores como receptores potenciales de la resistina, ya que se habían identificado recientemente ligandos para los mismos. Sin embargo, uno de ellos, denominado Ror1, carecía de ligando conocido.

Ror1 es un receptor de membrana de la familia de las tirosina kinasas con una región intracelular que posee el centro activo de fosforilación y una región extracelular que posee tres dominios proteicos bien caracterizados: un dominio inmunoglobulina, un dominio Frizzle y un dominio Kringle. Hemos demostrado que la resistina interacciona con los dominios Kringle y Frizzle de Ror1. Esta interacción parece ser específica, ya que la resistina no interacciona con el dominio inmunoglobulina del mismo receptor. Además, los resultados de este proyecto, hasta el momento, son prometedores, puesto que, además de disponer de numerosas evidencias de su interacción, hemos demostrado su funcionalidad en la adipogénesis y en la captación de glucosa por las células. Nuevos estudios serán realizados para comprender tanto el papel funcional de la resistina, como su papel en el desarrollo de la diabetes de tipo II. Al mismo tiempo, estos hallazgos abrirían la puerta a investigaciones encaminadas al desarrollo de nuevos fármacos encaminados a la activación o inhibición de este receptor de manera específica en este tipo de patología.


4- Estudios genéticos y epigenéticos del imprinting (o la expresión preferente del alelo paterno o del materno), para determinar cómo pudo originarse y cuáles son las implicaciones de la pérdida de imprinting en enfermedades tales como el cáncer.

Por último, una nueva línea de investigación, dirigida por la Dra. Elena de la Casa Esperón, está enfocada hacia el estudio genético de varios fenómenos controlados por modificaciones epigenéticas, tales como metilación del ADN, modificaciones de histonas, etc. Lo interesante de estas marcas epigenéticas es que modulan la actividad de numerosos genes y ejercen también otras funciones de los cromosomas, pudiendo ser heredadas, pero también modificadas o eliminadas. Por tanto, las modificaciones epigenéticas permiten que el genoma responda al ambiente y, además, generan variabilidad fenotípica y contribuyen a numerosas enfermedades complejas.

Un ejemplo lo constituye el imprinting: frente a la idea clásica mendeliana que asume que las dos copias de cada gen se expresan simultáneamente y a niveles similares, la expresión de los genes con imprinting depende del origen parental, de modo que sólo (o preferentemente) se transcribe bien el alelo materno, bien el alelo paterno. Son estos, por tanto, genes de expresión monoalélica, cuya regulación está mediada por modificaciones epigenéticas.

Los genes con imprinting participan en aspectos clave del desarrollo, por lo que alteraciones de los mismos han sido descritas en varias enfermedades y, sobre todo, en cáncer. Una de las alteraciones más comunes es la pérdida de imprinting (Loss of Imprinting, LOI), que a menudo resulta en la reactivación de la copia que normalmente no se transcribiría. En general, se asume que esta LOI tiene efectos perjudiciales porque aumentaría los niveles de expresión de los genes con imprinting hasta el punto de que las células no puedan funcionar con normalidad. Es decir: que cambios en la dosis de expresión de estos genes tienen efectos nocivos.

Sin embargo esta explicación deja dos cuestiones sin resolver: la primera es por qué estos mismos genes pueden mostrar expresión bialélica (LOI) en individuos sanos. La segunda es cómo se originaron los genes con imprinting. En vertebrados, sólo se ha descrito expresión con imprinting en mamíferos y los datos sugieren que evolucionaron a partir de genes con expresión bialélica. Por tanto, la aparición del imprinting se habría enfrentado al problema de la reducción a la mitad de la dosis de expresión de los genes afectados.

El laboratorio de la Dra. Elena de la Casa Esperón investiga tres aspectos del imprinting: en primer lugar busca identificar nuevos genes con imprinting a partir de datos epigenéticos o evolutivos. En segundo lugar, estudia el origen del imprinting: por un lado respecto a su efecto en la dosis de expresión génica y a otras formas de expresión monoalélica; por otro lado, respecto a la evolución de las regiones que contienen genes con imprinting. En tercer lugar, analiza cuáles son las bases de la implicación de LOI en enfermedades.

Estos estudios sobre imprinting incluyen análisis de los genes Dlk en colaboración con el resto de los miembros del grupo, contribuyendo a la profundización en el conocimiento de la expresión y función de estos genes.

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Proyectos de investigación

  • Título: Estudio de los mecanismos moleculares que controlan el crecimiento y la diferenciación celular de los genes DLK1 y DLK2
    Entidad financiadora: Consejería de Educación, Cultura y Deportes
    I.P.: Jorge Laborda Fernández
    Duración, desde: 27/09/2014   hasta: 26/09/2017
  • Título: Estudio de la regulación de la expresión de Dlk2 en la adipogénesis y otros procesos de diferenciación
    Entidad financiadora: Consejería de Educación, Cultura y Deportes
    I.P.: José Javier García Ramírez
    Duración, desde: 27/09/2014   hasta: 26/09/2016
  • Título: Estudio de las bases moleculares de la actividad antiinflamatoria de los receptores NOTCH. Análisis en modelos animales y en procesos inflamatorios agudos
    Entidad financiadora: ISCIII
    I.P.: Mª José Martínez Díaz-Guerra
    Duración, desde: 01/01/2013   hasta: 31/12/2015
  • Título: Estudio del papel de las proteínas EGF-like dlk1 y dlk2 en proliferación celular. Posible implicación en la modulación de la señal del interferón
    Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia
    I.P.: Mª José Ruiz Hidalgo
    Duración, desde: 01/01/2011   hasta: 31/12/2013
  • Título: Estudio de los mecanismos moleculares mediante los que los genes EGF-like DLK1 y DLK2 participan en el control del crecimiento y la diferenciación celular
    Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación
    I.P.: Jorge Laborda Fernández
    Duración, desde: 01/01/2011   hasta: 31/12/2013
  • Título: Identificación de nuevos genes con imprinting: su origen e implicaciones en enfermedades
    Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia
    I.P.: Elena de la Casa Esperón
    Duración, desde: 01/04/2010   hasta: 31/03/2013
  • Título: Estudio de las interacciones de las proteínas EGF dlk1 y dlk2 con proteínas del sistema Notch-Ligando y su función en adipogénesis
    Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia
    I.P.: Victoriano Baladrón García
    Duración, desde: 01/04/2009   hasta: 31/12/2012
  • Título: Estudio de la función de los receptores Notch en la activación clásica y alternativa de los macrófagos. Análisis en modelos celulares, animales y en procesos inflamatorios
    Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Sanidad y Consumo)
    I.P.: Mª José Martínez Díaz-Guerra
    Duración, desde: 01/01/2010   hasta: 31/12/2012
  • Título: Estudio de la función de la adenosina y los receptores A2 en la activación alternativa del macrófago y la resolución de los procesos inflamatorios
    Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia
    I.P.: Mª José Martínez Díaz-Guerra
    Duración, desde: 01/04/2009   hasta: 31/03/2012
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Publicaciones científicas

  • García-Cano J, Ambroise G, Pascual-Serra R, Carrión MC, Serrano-Oviedo L, Ortega-Muelas M, Cimas FJ, Sabater S, Ruiz-Hidalgo MJ, Sanchez Perez I, Mas A, Jalón FA, Vazquez A, Sánchez-Prieto R. Exploiting the potential of autophagy in cisplatin therapy: A new strategy to overcome resistance. Oncotarget. 2015 Jun 20;6(17):15551-65. (A).
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