Diabetes y Obesidad con el Envejecimiento

Líneas de investigación del grupo

Desde hace muchos años se conoce que, tanto en humanos como en rata, el envejecimiento está asociado al desarrollo de resistencia periférica a la insulina y a un incremento de la adiposidad, la cual podría ser responsable de la aparición de un estado prediabético. En este sentido, recientemente hemos demostrado que la leptina, actuando a nivel central en ratas de 3 meses de edad, promueve la movilización de lípidos del tejido adiposo al hígado para su oxidación, limitando la masa de tejido adiposo y la acumulación de lípidos en el hígado (ver figura). Dado que con el envejecimiento se produce una insensibilidad a las acciones centrales de la leptina, es probable que estos flujos se vean alterados con la edad, lo que contribuiría al desarrollo de resistencia a la acción de la insulina. Para comprobar esta hipótesis nuestro grupo piensa abordar en los próximos años los siguientes objetivos:

  • Estudiar los cambios en el eje adipo-hepático del ciclo de los triglicéridos-ácidos grasos con la edad.
  • Analizar la contribución de los niveles de ceramida de diferentes tejidos en el desarrollo de resistencia a la insulina con la edad y los efectos de la restricción calórica y de la administración central de leptina sobre el contenido de ceramidas de los tejidos.

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Regulación por leptina del flujo de lípidos del eje adipo-hepático (líneas discontinuas: > activación, inhibición).
Copyright @ The Endocrine Society (Holness M.J.)

Por otro lado, nuestro grupo de investigación viene trabajando en los últimos años en el estudio molecular de una nueva isoforma de resistina generada por splicing alternativo en el tejido adiposo de ratas Wistar. Esta nueva variante carece del exon 2, fragmento que contiene la señal de secreción. El proceso de splicing origina, por lo tanto, una isoforma no secretada de resistina a la que hemos llamado s-resistina. Ensayos de expresión transitoria en distintas líneas celulares indican que s-resistina se localiza preferentemente en el núcleo celular y que su expresión en dosis elevadas afecta a la viabilidad celular (ver figura). Todo ello sugiere que esta nueva isoforma podría actuar como un factor intracrino, regulando la expresión génica del adipocito. Por ello consideramos que resulta especialmente interesante:

  • Averiguar el posible papel que ejerce s-resistina en la vía de señalización de resistina y cual es su contribución al desarrollo de la resistencia a insulina en el que está implicada la resistina.
  • Caracterizar a nivel molecular los efectos de ls-resistina sobre los tejidos diana de la acción de la insulina.

El estudio de las funciones celulares de s-resistina abre la posibilidad, no descrita hasta el momento, de la existencia de un nuevo papel para la resistina como posible regulador de la expresión génica, donde podría encontrarse la clave de la contribución real que ejerce esta adipoquina en el desarrollo de la resistencia a insulina.

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Distribución subcelular de las isoformas de resistina de rata. A. Isoformas de resistina marcadas con Flag en el C-terminal. B. Análisis por Western blot en extractos de células HEK-293T transfectadas con ambas isoformas de resistina-Flag mediante anticuerpos anti-FLAG. C Distribución subcelular de las isoformas de resistina-Flag en células COS-7 mediante inmunofluorescencia.
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Proyectos de investigación

  • Título: Efectos en el hipotálamo de los ácidos grasos y las ceramidas sobre el desarrollo de resistencia a insulina y leptina con la edad
    Entidad financiadora: Consejería de Educación, Cultura y Deportes
    I.P.: Antonio Andrés Hueva
    Duración, desde: 27/09/2014   hasta: 26/09/2016
  • Título: Mecanismos implicados en la resistencia a insulina y leptina con el envejecimiento: papel de la acumulación de lípidos y el estrés del retículo del hipotálamo
    Entidad financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad
    I.P.: Antonio Andrés Hueva
    Duración, desde: 01/01/2013   hasta: 31/12/2015
  • Título: Hepatocyte growth factor and insuline resistance
    Entidad financiadora: Research Executive Agency, Comisión Europea
    I.P.: Germán Manuel Perdomo Hernández
    Duración, desde: 15/03/2013   hasta: 31/05/2014
  • Título: Estudio de los mecanismos celulares y moleculares que vinculan al hígado graso con la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2
    Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia
    I.P.: Nilda de Carmen Gallardo Alpízar
    Duración, desde: 01/04/2010   hasta: 31/12/2013
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Publicaciones científicas

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