Oncología Molecular

Líneas de investigación del grupo

El laboratorio de Oncología Molecular se centra fundamentalmente en las siguientes líneas de trabajo:

A) Señalización de MAPK y cáncer
La ruta de señalización p38 MAPK es, junto con JNK, una de las vías clásicas de respuesta a estrés, incluido el disparado por varios de los actuales tratamientos antitumorales,p38especialmente aquellos con un marcado carácter genotóxico. El presente proyecto pretende estudiar el papel de esta ruta de señalización frente a 3 agentes antitumorales de uso común (cisplatino, 5-Fluorouracilo, y radiación ionizantes). Todos ellos tienes como nexo común el daño inducido a la molécula de DNA. Para poder responder a la preguntas planteadas utilizaremos un modelo base de células HaCaT sobre las que se evaluara la activación y el potencial de inhibidores en repuesta a estos tratamientos y del que disponemos de datos previos. Posteriormente se utilizaran líneas celulares representativos de cada tratamiento -pulmón y cabeza/cuello para cisplatino, colon para fluorouracilos y en caso de la radiación ionizantes se pueden utilizar varios de los modelos anteriores- sobre las que validar las observaciones de HaCaT y que permitan ensayos de xenotransplantes en ratones desnudos donde validar in vivo nuestras observaciones. Estudiaremos la ruta a diferentes niveles (MKKK, MKK, MAPK, MAKPAK2, 3, p53, etc.), fosfatasas implicadas en al activación de esta MAPK (MKP1, WIP1, etc.) y su relación con proteínas criticas en el daño al ADN (ATM, ATR, DNA-PK etc., etc.). Igualmente evaluaremos el papel de la localización de p38 MAPK en respuesta a este tipo de tratamiento y su posible implicación en fenómenos de resistencia/sensibilidad. Además, queremos realizar el estudio geonómico de estos tratamientos comparando líneas resistentes, -bien por cocultivo o de forma natural- frente aquellas donde hemos alterado la ruta por técnicas de biología molecular (RNA deinterferencia, dominantes negativos, formas hiperactivas).
El objetivo principal es estudiar cómo se activa la ruta de p38 MAPK frente a estos tratamientos a distintos niveles y si puede estar implicada en la aparición de fenómenos de resistencia/sensibilidad. Desde un punto de vista clínico el objetivo sería buscar genes de resistencia cuya expresión/funcionalidad pueda ser dependiente de la ruta de p38 MAPK así como evaluar el potencial pronóstico de la ruta. Para ello pretendemos extrapolar los resultados obtenidos a series cortas de pacientes de patologías concretas en los que los tratamientos estudiados constituyen la primera opción terapéutica.
En resumen el presente proyecto pretende trabajar con la ruta de p38 MAPK a nivel básico, médiate el estudio de los mecanismos moleculares que conducen a su activación y su papel en los procesos de muerte desencadenada por agentes que dañan el DNA. Además y ya a un nivel clínico, pretendemos demostrar la validez de los resultados obtenido en cultivo y modelos animales que permitirá establecer nuevos biomarcadores de respuesta frente a Cisplatino, Fluorouracilos y radiación ionizante.
B) Estudio del gen E1a +
Los objetivos en esta línea son:

  • Evaluar el papel de la ruta señalización mediada por ERK1/2 en la transformación asociada a E1a y en los fenómenos de quimio y radio sensibilidad.
  • Determinar el papel de los microRNA en procesos de inmortalización/transformación celular asociados a la expresión de E1a.
  • Estudiar el posible carácter diferencial de las isoformas 12 y 13s en términos de expresión génica.
  • Estudios fisiológicos del papel antitumoral de E1a en modelos de xenotransplantes
  • Generar un modelo animal transgénico inducible para el estudio in vivo de E1a.
Para resolver estas cuestiones recurriremos al uso de abordajes de bioquímica y biología molecular convencionales así como abordajes genómicos e in vivo mediante un sistema transgénico inducible en ratones que nos permita validar las propiedades biológicas de E1a. Esto permitirá seguir con nuevas vías de investigación centradas en el estudio de E1a, y en general, en el estudio de la transformación maligna y su terapia.
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Proyectos de investigación

    • Título: Autofagia en cáncer: implicación de MAPKS en resistencia y supresión tumoral
      Entidad financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad
      I.P.: Ricardo Sánchez Prieto
      Duración, desde: 01/01/2013   hasta: 31/12/2015
    • Título: Papel de la señalización intracelular mediada por proteínas quinasas en los fenómenos de quimio y radio resistencia
      Entidad financiadora: Fundación Leticia Castillejo
      I.P.: Ricardo Sánchez Prieto
      Duración, desde: 01/01/2014   hasta: 29/09/2015
    • Título: Papel de la señalización intracelular mediada por proteínas quinasas en los fenómenos de quimio y radio resistencia
      Entidad financiadora: Fundación Leticia Castillejo
      I.P.: Ricardo Sánchez Prieto
      Duración, desde: 04/07/2012   hasta: 04/09/2013
    • Título: Bases moleculares de la transformación y supresión tumoral asociada a la expresión del gen E1A de adenovirus: desarrollo de modelos in vivo
      Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia, JCCM
      I.P.: Ricardo Sánchez Prieto
      Duración, desde: 01/04/2010   hasta: 31/03/2013
    • Título: Papel de la ruta de señalización P38MAPK en terapia de cáncer basada en daño genotóxico
      Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación
      I.P.: Ricardo Sánchez Prieto
      Duración, desde: 01/11/2009   hasta: 31/10/2012
    • Título: Papel de la señalización intracelular mediada por proteínas quinasas en los fenómenos de quimio y radio resistencia
      Entidad financiadora: Fundación Leticia Castillejo
      I.P.: Ricardo Sánchez Prieto
      Duración, desde: 01/06/2011   hasta: 30/09/2012
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Publicaciones científicas

  • García-Cano J, Ambroise G, Pascual-Serra R, Carrión MC, Serrano-Oviedo L, Ortega-Muelas M, Cimas FJ, Sabater S, Ruiz-Hidalgo MJ, Sanchez Perez I, Mas A, Jalón FA, Vazquez A, Sánchez-Prieto R. Exploiting the potential of autophagy in cisplatin therapy: A new strategy to overcome resistance. Oncotarget. 2015 Jun 20;6(17):15551-65. (A).
  • Valero ML, Cimas FJ, Arias L, Melgar-Rojas P, García E, Callejas-Valera JL, Cano JG, Serrano Oviedo L, de la Cruz-Morcillo MA, Sánchez-Pérez I, Sánchez-Prieto R. E1a promotes c-Myc-dependent replicative stress: Implications in glioblastoma radiosensitization. Cell Cycle. 2014;13(1):52-61. doi: 10.4161/cc.26754. [Epub 2013]. (A).
  • de la Cruz-Morcillo MA, García-Cano J, Arias-González L, García-Gil E, Artacho-Cordón F, Ríos-Arrabal S, Valero ML, Cimas FJ, Serrano-Oviedo L, Villas MV, Romero-Fernández J, Núñez MI, Sánchez-Prieto R. Abrogation of the p38 MAPK ? signaling pathway does not promote radioresistance but its activity is required for 5-Fluorouracil-associated radiosensitivity. Cancer Lett. 2013; pii: S0304-3835(13)00096-7. doi: 10.1016/j.canlet.2013.01.050. (A).
  • Elorza A, Soro-Arnáiz I, Meléndez F, Rodríguez V, Marsboom G, de Cárcer G, Acosta B, Albacete L, Ordóñez A, Serrano-Oviedo L, Giménez JM, Vara A, Salinas A, Sánchez-Prieto R, Martín R, Sánchez F, Malumbres M, Landázuri MO, Aragonés J. HIF2? Acts as an mTORC1 Activator through the Amino Acid Carrier SLC7A5. Mol Cell. 2012. pii: S1097-2765(12)00817-9. (A).
  • Klionsky DJ, …, Sanchez-Prieto R, …, Zuckerbraun B. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy. Autophagy. 2012. 8[4]: 445-544. (A).
  • Giménez-Bachs JM, Salinas-Sánchez AS, Serrano-Oviedo L, Nam-Cha SH, Rubio-Del Campo A, Sánchez-Prieto R. Carbonic anhydrase IX as a specific biomarker for clear cell renal cell carcinoma: comparative study of Western blot and immunohistochemistry and implications for diagnosis. Scand J Urol Nephrol. 2012; 46(5):358-364. (A).
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  • de la Cruz-Morcillo MA, Sánchez-Prieto R. Autop38-phagy and apop38-tosis in genotoxic stress: A strange duo.Autophagy. 2012. 8[1]: 135-7. [Epub 2011]. (A).
  • de la Cruz-Morcillo MA, Valero ML, Callejas-Valera JL, Arias-González L, Melgar-Rojas P, Galán-Moya EM, García-Gil E, García-Cano J, Sánchez-Prieto R. P38MAPK is a major determinant of the balance between apoptosis and autophagy triggered by 5-fluorouracil: implication in resistance. Oncogene. 2012. 31[9]: 1073-1085. [Epub 2011]. (A).
  • Salinas-Sánchez AS, Giménez-Bachs JM, Serrano-Oviedo L, Nam Cha S, Sánchez-Prieto R. Role of Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) in the Sporadic Renal Cell Carcinoma. Actas Urol Esp. 2012. 36[2]: 99-103. [Epub 2011]. (A).
  • Galan-Moya EM, de la Cruz-Morcillo MA, Valero ML, Callejas-Valera JL, Melgar-Rojas P, Losa JH, Salcedo M, Fernández-Aramburo A, Cajal SR, Sánchez-Prieto R. Balance between MKK6 and MKK3 Mediates p38 MAPK Associated Resistance to Cisplatin in NSCLC. PLoS One. 2011. 6[12]: e28406. (A).
  • Aceves-Luquero CI, Agarwal A, Callejas-Valera JL, Arias-González L, Esparís-Ogando A, del Peso Ovalle L, Bellón-Echeverria I, de la Cruz-Morcillo MA, Galán Moya EM, Moreno Gimeno I, Gómez JC, Deininger MW, Pandiella A, Sánchez Prieto R. ERK2, but not ERK1, mediates acquired and ‘de novo’ resistance to imatinib mesylate: implication for CML therapy. PLoS One. 2009. 4[7]: 604-607. (A).
  • Galan-Moya EM, Hernandez-Losa J, Aceves Luquero CI, de la Cruz-Morcillo MA, Ramirez-Castillejo C, Callejas-Valera JL, Arriaga A, Aranburo AF, Cajal SR, Silvio Gutkind J, Sanchez-Prieto R. c-Abl activates p38 MAPK independently of its tyrosine kinase activity: Implications in cisplatin-based therapy. Int J Cancer. 2008. 122[2]: 289-297. (A).
  • Callejas-Valera JL, Guinea-Viniegra J, Ramírez-Castillejo C, Recio JA, Galan-Moya EM, Martinez N, Rojas JM, Ramón Y Cajal S, Sánchez-Prieto R. E1A gene expression blocks the ERK1/2 signaling pathway by promoting nuclear localization and MKPS up-regulation: Implication in V-H-ras induced senescence. J Biol Chem. 2008. 283[9]: 13450-13458. (A).
  • Romero J, Zapata I, Córdoba S, Jimeno JM, López-Martín JA, Tercero JC, De La Torre A, Vargas JA, Molerón R, Sánchez-Prieto R. In vitro radiosensitisation by trabectedin in human cancer cell lines. Eur J Cancer. 2008. 44[12]: 1726-1733. (A).
  • Pascual A, Pariente M, Godinez JM, Sanchez-Prieto R, Atienzar M, Segura M, Poblet E.. High prevalence of human papillomavirus 16 in penile carcinoma. Histol Histopathol. 2007. 22[2]: 177-183. (A).
  • Fernandez-Soria V, Lleonart ME, Diaz-Fuertes M, Villuendas R, Sanchez-Prieto R, Fabra A, Ramon y Cajal S. Adenovirus E1A orchestrates the urokinase-plasminogen activator system and upregulates PAI-2 expression, supporting a tumor suppressor effect. Int J Oncol. 2006. 28[1]: 143-148. (A).
  • Guinea J, Martínez N, Aceves CI, Galán E, de la Cruz MA, Callejas JL, Arraiga A, Ramírez C, Villas MV, Rojas JM, Sánchez-Prieto R. PKB/Akt media la radio sensibilidad asociada a Ataxia Telangiectasia. Oncología. 2005. 28: 329-337. (A).
  • Poblet E, Jimenez F, de Cabo C, Prieto-Martin A, Sanchez-Prieto R. The calcium-binding protein calretinin is a marker of the companion cell layer of the human hair follicle. Br J Dermatol. 2005. 152[6]: 1316-1320. (A).
  • Viniegra JG, Martinez N, Modirassari P, Losa JH, Parada CC, Lobo VJ, Luquero CI, Alvarez-Vallina L, Cajal S, Rojas JM, Sanchez-Prieto R. Full activation of PKB/Akt in response to insulin or ionizing radiation is mediated through ATM. J Biol Chem. 2005. 280[6]: 4029-4036. [Epub 2004]. (A).
  • Sanchez-Arevalo Lobo VJ, Aceves Luquero CI, Alvarez-Vallina L, Tipping AJ, Viniegra JG, Hernandez Losa J, Parada Cobo C, Galan Moya EM, Gayoso Cruz J, Melo JV, Ramon y Cajal S, Sanchez-Prieto R. Modulation of the p38 MAPK pathway through Bcr/Abl: Implications in the cellular response to Ara-C. Biochem J. 2005. 387[1]: 231-238. (A).

Ricardo Sánchez Prieto

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